米氮平对SSRI、SNRI的增效作用
全球疾病负担中抑郁症位列前五，预计到2030年，抑郁症将是高收入国家致残的首要原因。近几年，抗抑郁药的处方量急剧增加，2013-2014年增长了7.2%（380万个）。英国2014年抗抑郁药的处方数超过了5700万，花费为26.5亿英镑。
STAR*D抗抑郁序贯疗法（STAR*D研究受美国国立精神卫生研究所NIMH资助，是一项全国性的公共卫生临床研究，研究目的是确定对最初单用抗抑郁剂治疗无效的患者采用不同治疗的疗效）研究表明，在12-14周的单一抗抑郁药治疗条件下，一半的患者并没有达到至少50%的抑郁症状缓解。
当一线抗抑郁药物的治疗不起作用时，普通医生就无法确定下一步该怎么做。英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)对此的建议是，在4-6周的抗抑郁药物治疗没有响应时，要重新考虑治疗选择。但目前指导管理的证据有限。
目前，针对初次治疗响应不充分的患者，NICE指南介绍了以下策略：换用另一种抗抑郁药、合并一种非抗抑郁药增强药效、联合使用抗抑郁药。
Connolly等人评论说，换用另一种抗抑郁药并没有“明确的数据支持，尽管将SSRI换为文拉法辛或米氮平可能会有更大的益处”。同样，两种抗抑郁药联合使用的证据少之又少，合并非抗抑郁药的研究也同样参差不齐。
有一些数据表明与锂盐和甲状腺激素的联合用药会增强疗效，但这主要针对三环类抗抑郁药，现在该药处方已经很少。使用非典型抗精神病药来增强新型抗抑郁药的疗效已得到研究支持，喹硫平与阿立哌唑最具前途。但目前为止还未被英国基层医疗采纳。
对于难治性抑郁症，临床医生可能会考虑添加第二种抗抑郁药，而不是非典型抗精神病药或锂盐。因为同类药物的作用机制更加相似，并且不用过于担心副作用，也不需要过多的监测。我们认为这种组合疗法可以大幅度的改善抑郁症的治疗，但由于缺乏具有说服力的有效证据，在临床实践中具有一定限制，尤其是在基层医疗机构。
研究目的
该研究的目的是调查米氮平联合SSRIs 或SNRIs治疗是否会改善治疗效果；较之于SSRIs 或SNRIs单药疗法，是否对难治性抑郁更有效。所有纳入试验的患者都是从基层医疗机构招募而来，并且都诊断为难治性抑郁症。
研究设计
MIR研究是两个平行组试验，一组使用米氮平，另一组使用安慰剂。患者从英国四个地方招募而来：布里斯托尔、埃克塞特、赫尔、基尔。分别于第12周、第24周、12个月时进行结果评估。
纳入标准
年龄在18岁及以上；使用过任何一种以下SSRI或SNRI治疗至少6周：氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、度洛西汀或文拉法辛；患者的BDI-II分数至少为14；具有ICD-10诊断的抑郁症。
排除标准
目前采取联合治疗或增效疗法的患者；药物有精神医生管理的患者；痴呆、双相障碍、精神病或酒精/药物滥用的患者；怀孕、备孕、哺乳期妇女；不能完成调查问卷的患者；对米氮平具有不良反应的患者；目前使用单胺氧化酶（MAO）抑制剂（包括吗氯贝胺）的患者；对米氮平具有其他医学禁忌症的患者。
基线评估
患者要完成的问卷有：BDI-II、morisky依从性量表、患者健康问卷（PHQ9）、临床访谈问卷修订版（CIS-R）、一般焦虑障碍问卷（GAD-7）、EQ-5D-5L（欧洲生命质量量表）、SF-12（生活质量问卷）、ASEC（抗抑郁药副作用评估量表）。
随机过程
患者被随机分配到两组。第一组：每天服用一个15mg的米氮平胶囊，服用2周，然后再每天服用2个15mg的米氮平胶囊，服用50周；第2组：同等剂量同样方法服用安慰剂。
随访安排
基线测量后2周，电话随访患者确保其接受并开始服用试验药物，在第6、12、24、52周，让患者完成自我报告结果问卷。整个随访期间询问患者的副作用。
结果评估
初步结果分析：在第12周连续进行BDI-II评分，调整基线。
次要结果：（1）治疗响应，定义为与基线相比，BDI-II分数改善至少50%；（2）症状缓解率，定义为12周的BDI-II分数小于10；（3）12周时的焦虑症状变化；（4）24周和12个月时的上述所有结果；（5）抗抑郁药的使用和依从性；（6）生活质量和社会及身体功能；（7）副作用包括：任何新的症状或者现存症状恶化、疾病或严重不良事件、副作用；（8）NHS（英国国民健康保险制度）、患者和社会角度的成本效益。
合并用药
药效学交互作用：米氮平不能与MAO抑制剂一起服用，MAO抑制剂停药2周之内也不能服用米氮平。
与其他5-羟色胺能活性物质（L-色氨酸、曲坦、曲马多、利奈唑胺、锂盐）一起使用可能会引起与5-羟色胺能有关的副作用，建议谨慎用药。米氮平可能会增加苯二氮类和其他镇静剂的镇静特性，这些药物与米氮平一起处方时要注意。
米氮平可能会增加酒精对中枢神经系统的抑制作用，患者饮酒状态下要谨慎使用米氮平。未发现其他合并用药禁忌。
对于SSRI或SNRI单药治疗6周以上疗效仍不理想的重度抑郁症患者，在原来用药的基础上合并米氮平，能够显著改善抑郁症状，具有一定的临床和成本效益。
将第二种抗抑郁药添加到SSRIs或SNRIs存在一个药理学原理，两者之间具有不同且互补的作用模式。
米氮平，一种α2-肾上腺素受体拮抗剂，能够增加中枢去甲肾上腺素和5-羟色胺的神经传递。它能够抑制突触神经递质释放后的再摄取，作用机制不同于SSRIs和SNRIs。因此，米氮平与SSRIs或SNRIs的联合使用可能会促使神经末梢5-HT和NE突触可用性的持续增加。
米氮平另一个特性是对5HT2C受体的亲和力，可以作为反向激动剂。这些作用机制与特定的治疗效果有关。而且米氮平现在是非专利药物，相对比较便宜,具有一定的成本效益。由于作用机制的不同，存在的一个说法是，SSRI治疗失败后换为米氮平可能也是一种有效的策略。
该试验是一个比较实用的基层医疗研究，招募患者来自于整个英国大范围内的基层医疗机构。这也是在英国将两种抗抑郁药结合使用的最大样本研究，我们进行了长达12个月的随访。
试验中重度抑郁症患者安慰剂响应率达到了30%。为了消除患者的单方偏差，我们使用了自我报告方法评估结果。为使招募患者的选择偏差达到最小化，我们从农村、城市、富裕和贫困地区横跨四个区域对患者进行了招募。这些优势使研究结果更具有普遍意义。
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